TİROİD CA – HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER

HEDEFE YÖNELİK İLAÇLAR NE DEMEKTİR?

Kanser tedavisinde kemoterapiden sonra en önemli gelişme olan hedefe yönelik tedavilerin kolon, meme, akciğer kanseri, nöroendokrin tümörler, bazı sarkomlar, lenfoma, böbrek ve karaciğer kanserlerinden sonra tiroid kanserlerinde de etkinliği gösterildi.

Bilindiği gibi, organ kanserlerinde kanserleşmeye yol açan gen mutasyonları ve bunlarla ilişkili hücre çoğalmasını uyaran temel moleküler mekanizmalar son yıllarda birer birer aydınlatılmaya başlandı. Hedef moleküllerin ve hücre zarından çekirdeğe iletilen çoğalma sinyali yollarının belirlenmesi bu hedeflere yönelik ilaçların geliştirilmesini mümkün kıldı.

Hedefe yönelik ilaçların bir kısmı, hücre zarındaki reseptörlere bağlanarak onların etkisini bloke eden monoklonal antikor yapısında büyük moleküllerdir. Diğer önemli bir kısmı ise, hücre içinde, reseptörde ya da sitoplazmada tirozin kinaz enzimini baskılayan ve böylece hücre büyüme, çoğalma, yeni damar oluşturma sinyallerini durdurabilen küçük molekül yapısında ilaçlardır.

TİROİD KANSERLERİNİN TİPLERİ VE TEDAVİSİ

Tiroid kanserlerinin başlıca 3 tipi vardır;

  1. Diferansiye kanserler (Papiller, Folliküler, Hurthle hücreli)
  2. Meduller kanser
  3. Anaplastik kanser

Diferansiye kanserler en çok görülen tiroid kanserleridir; bunların içinde de % 87 oranıyla en çok papiller kanser görülür. Folliküler kanserlerin görülme oranı yaklaşık % 6 olup meduller kanserler ise % 2-5 oranında görülür. Anaplastik kanserler tiroid kanserlerinin % 1’i kadardır.

Tiroid kanserlerinin esas küratif tedavisi cerrahidir. Bu nedenle erken evrede tanı çok önemlidir. Diferansiye tiroid kanserlerinde cerrahiden sonra geride kalan kanserli tiroid dokusunu ortadan kaldırmak, böylece nüks ve metastazları önlemek için radyoaktif iyot (I131) ile ablasyon (RIA) tedavisi yapılır. RIA tedavisi nüks ve metastazlarda tekrarlanabilir, ancak bir süre ya da toplam 600 mCi doz sonrası bazı vakalarda (% 20-25) direnç gelişir (I131 refrakter vakalar).

Gerek RIA tedavisine direnç gelişen diferansiye tiroid kanserlerinde, gerekse lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meduller kanserde son yıllara kadar etkin tedavi ilaçları yoktu. Son 5 yıl içerisinde bu konuda önemli gelişmeler kaydedildi.

BAŞARISI KANITLANAN YENİ İLAÇLAR

2013 yılında, I131 refrakter lokal ileri ya da metastatik diferansiye tiroid kanserlerinde yapılan faz III, çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör randomize DECISION çalışmasında, hedefe yönelik Sorafenib ilacının hastaların nükssüz sağkalım (tekrarlamasız hayatta kalma) süresini anlamlı olarak uzattığı (plaseboya kıyasla 5 ay) gösterildi. Objektif kısmi tümör küçülmesi oranı % 12, tümörü kontrol oranı ise % 54’dü. Daha önce hiçbir etkin tedavisi olmayan, kemoterapi ile sadece % 5 cevap alınabilen bu grup hastalarda bu sonuçlar oldukça önemli birer gelişmedir.

Diğer yandan, iyotla bir ilişkisi olmayan ve parafolliküler C hücrelerinden gelişen meduller kanserde ret onkogeninin kanser oluşumunda önemli bir rol oynadığı uzun yıllardır biliniyordu. Meduller tiroid kanserlerinin % 20-25’i kalıtımsal geçış gösterir ve bunların tümünde ret onkogeni aktiftir. Kalıtımsal olmayan meduller kanserlerin hemen hemen yarısında yine bu onkogen aktiftir. ret proto-onkogeni hücre membranında bir reseptör proteinini kodlar ve meduller kanserde bu gende ve proteinde aktive edici bir çok mutasyon bildirilmiştir.

Ocak 2012’de, daha önceki yıllarda ret sinyal yollarını baskıladığı gösterilmiş olan ve faz II çalışmalarda etkin bulunan çoklu kinaz inhibitörü Vandetanib ilacının faz III çalışması yayınlandı. ZETA çalışması olarak bilinen ve yine çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör bu randomize çalışmada, bu ilacın hastaların nükssüz hayatta kalma süresini plaseboya göre yaklaşık 11 ay uzattığı saptandı. Objektif cevap oranı % 45’lerdeydi ve bu çarpıcı sonuçlar FDA’in ilacı onaylamasını sağladı.

Ekim 2012’de bir başka hedefe yönelik ilaç olan Cabozantinib’in yine lokal ileri veya metastatik meduller kanseri vakalarında benzer bir faz III çalışması (EXAM çalışması) yayınlandı. Vandetanib gibi ret dahil başka tirozin kinazları da baskılayan bu ilacın da hastaların nükssüz hayatta kalma süresini anlamlı olarak uzattığı (plaseboya göre 7 ay) gösterildi, % 28 objektif yanıt elde edildi ve sonuçta FDA tarafından onaylanarak ABD’de piyasaya çıktı.

Vandetanib ve Cabozantinib, ağızdan alınan tablet şeklinde ilaçlardır ve kendilerine göre yan etkileri vardır (el-ayak deri hassasiyeti, ishal, EKG değişikliği, hipertansiyon gibi), ancak bunlar KT’den farklı ve yönetimi kolay yan etkilerdir.

Sonuç olarak günümüzde lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meduller tiroid kanserinde tümör küçülmesi sağladığı gibi hastaların tekrarlama olmadan yaşam sürelerini de anlamlı olarak uzatan iki hedefe yönelik ilaç ABD’de FDA tarafından onaylanmış ve piyasaya çıkmış bulunmaktadır. Bunların dışında da yine bir çok hedefe yönelik yeni ilaçlarla faz I, faz II çalışmalar diğer solid tümörlerin yanısıra tiroid kanserlerinde de devam etmektedir.

KOLON KANSERİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER

(ASCO 2012 Gastrointestinal Kanserler Sempozyumu’ndan Özetler)

1. Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)’in son basamak tedavisinde faz III randomize CORRECT Çalışması:

Dr. Axel Grothey tarafından sunulan bu çalışma, standart tüm tedavileri kullandıktan sonra progresse olan  mKRK’li hastalarda yeni bir çoklu tirozin kinaz inhibitörü olan Regorafenib ile en iyi destek tedavisinin plasebo+en iyi destek tedavisi ile karşılaştırıldığı faz III, randomize, çift kör çok merkezli bir çalışmadır. Regorafenib VEGFR 1-3 ve TIE-2 inhibisyonu ile anti-anjiojenik, PDGFR-beta ve FGFR inhibisyonu ile stromal sinyal inhibitörü ve KIT, PDGFR ve RET inhibisyonları ile de anti-onkojenik özellikleri olan yeni bir ilaçtır. İnsanda yarı ömrü yaklaşık olarak 26-28 saat olup iki aktif metaboliti vardır; M2 ve M5. Çalışmanın dizaynı aşağıda olduğu gibidir;

Uluslararası çok merkezli olan çalışmaya ülkemiz de 2 merkezle (İÜ Onkoloji Enstitüsü ve Gazi Üniv. Tıp Fak.) katılmıştır. Çalışmanın Regorafenib alan kolunda 505 hasta, plasebo kolunda ise 255 hasta mevcuttur. Regorafenib kolunda vakaların % 54’ünde, plasebo kolunda ise % 61.6’sında K-ras mutasyonu vardır. Yine her iki kolda yaklaşık olarak % 60 vaka daha önce 4 ya da daha fazla sistemik anti-kanser tedaviler almıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan genel sağkalım Regorafenib kolunda median 6.4 ay, plasebo kolunda 5 ay olarak bulunmuş olup aradaki fark anlamlıdır (tek yönlü p: 0.0052, HR: 0.77). Progresyonsuz sağkalım da Regorafenib kolunda anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur. Sonuç olarak bu çalışma pozitif bir çalışma olup mKRK tedavisinde etkili yeni bir ilaç daha listeye eklenmiştir. En sık bildirilen grade-3 yan etkileri el-ayak sendromu (%16), yorgunluk (%9), hipertansiyon (%7.2), diyare (%7) ve cilt döküntüsü (%5.8) dür. mKRK’de etkili bulunan ilk çoklu kinaz inhibitörü küçük molekül olan bu ilacın FDA ve EMEA onayı beklenmektedir.

2. mKRK’in 2. basamak tedavisinde faz III randomize FOLFIRI ± Panitumumab (Pmab)’ın değerlendirildiği 181 Çalışması’nın final sonuçları:

Dr. Alberto Sobrero tarafından sunulan bu çalışma, yapısal olarak tamamen human bir EGFR inhibitörü olan Pmab’ın 2. basamakta FOLFIRI kombinasyonuna eklenmesinin değerlendirildiği faz III, randomize, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışmanın ilk sonuçları daha önce Kasım 2010’da JCO’de yayınlanmıştı ve FOLFIRI’ye Pmab eklenmesinin progresyonsuz sağkalımı ve cevap oranını anlamlı olarak arttırdığı gösterilmişti. Burada çalışmaya son hasta alımından 30 ay sonraki final sonuçlar sunulmuştur. Vakaların yaklaşık olarak % 65’i daha önce oxaliplatin, % 20 kadarı da bevacizumab kullanan hastalardır. Sonuç olarak K-ras mutant olmayan hastalarda (n=597) objektif cevap oranı Pmab+FOLFIRI kolunda % 36 iken sadece FOLFIRI kolunda % 9.8’dir (p<0.0001). Yine bu grupta progresyonsuz sağkalım (PSK) Pmab+FOLFIRI kolunda median 6.7 ay, FOLFIRI kolunda 4.9 ay bulunmuştur (p: 0.023). Genel sağkalım (GSK) Pmab+FOLFIRI kolunda 14.5 ay, FOLFIRI kolunda 12.5 ay olmakla birlikte aradaki fark anlamlı değildir (p:0.37). Burada FOLFIRI kolundaki hastaların protokol sonrası % 34’ünün anti-EGFR mAb almış olmaları rol oynamış olabilir. Bu çalışmanın ilginç sonuçlarından birisi cilt toksisitesi ile ilgilidir. Pmab kolunda grade 2-4 cilt toksisitesi gelişen hastalarda gerek PSK, gerekse GSK hiç cilt toksisitesi oluşmayan hastalara göre anlamlı olarak çok daha iyi bulunmuştur; PSK 7.4 ay vs 4 ay (p:0.0003), GSK 16.6 ay vs 8.4 ay (p<0.0001). Bu açıdan, anti-EGFR mAb tedavisinde 28. güne kadar cilt toksisitesinin gelişip gelişmemesi bu hastalarda prognostik bir gösterge olabilir.

3. Evre III kolon kanserinde adjuvan Capecitabine+Oxaliplatin (XELOX) tedavisinin (NO16968 Çalışması) final sonuçları:

Dr. H-J. Schmoll tarafından sunulan bu çalışmanın dizaynı aşağıda olduğu gibidir; 

Primer sonlanım noktası hastalıksız sağkalım olan ve pozitif sonuçlanan bu çalışma da daha önce yayınlanmış ve NCCN kılavuzuna da girmişti. Burada median 7 yıl sonrası GSK sonuçları sunuldu. Yedi yılda adjuvan XELOX’un sağkalım avantajı da gösterildi (HR: 0.83, p=0.0367). Bu konuda yapılan diğer 2 çalışma (MOSAIC ve NSABP C-07) ile karşılaştırıldığında üç çalışmanın da benzer HSK ve GSK avantajı gösterdiği söylenebilir. Sadece anlamlı GSK avantajı MOSAIC ve NO16968 çalışmalarında mevcuttur. Diğer yandan her üç çalışmada da 70 yaş ve üzerinde adjuvan kemoterapinin yararı az olmakla birlikte XELOX rejimi daha elverişli gibi görülmektedir (HSK’da HR=0.86, GSK’da HR:0.91). Sonuç olarak XELOX rejimi evre III kolon kanserli hastalarda FOLFOX ve FLOX rejimleri gibi kategori 1 düzeyinde standart adjuvan tedavi seçeneklerinden birisidir.

Kaynaklar:

  1. www.asco.org
  2. Peeters M., et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 28: 4706-4713, 2010.
  3. Haller DG., et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol, 29: 1465-1471, 2011.
  4. NCCN Guidelines: Colon Cancer, Version 3, 2012.

KANSER OLUŞUM MEKANİZMALARI (KARSİNOGENEZİS)

Onkoloji, eski Yunanca Onkos ve logos sözcüklerinden türemiş olup Tümör Bilimi anlamına gelmektedir. Epitel dokusundan çıkan habis (malign) tümörlere Kanser (Carcinoma), bağ dokusundan köken alan malign tümörlere ise Sarkom (Sarcoma) adı verilir. Kanser kelimesi ilk kez Hipokrat tarafından kullanılmış olup solid bir tümörün kesitinin yengece benzemesi nedeniyle bu isim verilmiştir. Kanser insanlık tarihi kadar eski bir hastalıklar grubu olup Mısır papirüslerinde bile kanserden bahsedilmektedir.

Günümüz bilgilerine göre kanser genlerin bir hastalığıdır. Bulaşıcı bir hastalık değildir. Evrimsel bir patoloji sonucu olduğu giderek kabul görmektedir. Kanser hücresi hayatta kalabilmek için tüm olumsuz çevre koşullarına adapte olabilmekte, direnç gösterebilmektedir.

Erişkin bir insan vücudunda yaklaşık olarak 100 trilyon (1014) hücre mevcuttur. Zigottan itibaren gelişim sürecinde normal bir hücrenin zaman içerisinde önünde üç süreç bulunmaktadır; proliferasyon, diferansiasyon ve apoptozis. Apoptozis yani programlı hücre ölümü proliferasyonu dengelemektedir. Diferansiye hücreler belirli bir fonksiyonu yerine getirmek üzere farklılaşan hücrelerdir. Malign transformasyon esas olarak prolifere olan hücre grubu içinde ortaya çıkar.

Kanser, belirli bir zaman diliminde, hücre genomunda ard arda gelen mutasyonların (ya da epigenetik değişikliklerin) birikimi sonucunda ortaya çıkan bir patolojidir. Çok basamaklı (multi-step) bir olaydır ve klinik kanser tablosunun ortaya çıkması yıllar süren bir latent period gerektirir (örneğin bu günde bir paket sigara içen bir tiryakide akciğer kanseri için 20 yıl, kolon kanserinde adenoma-karsinoma dönüşümü için 5-15 yıl sürebilir). Fertilize yumurtadan çocukluk döneminin sonuna kadar organa bağlı olarak yaklaşık her 10-1000 mitozda bir mutasyon görülebilmektedir; ancak bu mutasyonların çoğu geçicidir. Kanserleşmede rol oynayan mutasyonlar esas olarak öncü (driver) mutasyonlardır. Yapılan çalışmalar insan genomunda protein kodlayan yaklaşık olarak 22000 genin 350’sinde (% 1.6) kanser gelişiminde rol oynayan tekrarlayan öncü somatik mutasyonların olduğunu göstermiştir. Kanser geliştikten sonra tipine bağlı olarak her 10-100 mitozda bir yeni mutasyonlar ortaya çıkabilmektedir. Bunların bir kısmı kemoterapiye dirençli nükslerin nedenidir.

Hanahan ve Weinberg 2000 yılında kanser hücresinin temel fonksiyonel özelliklerini 6 maddede özetlediler;

  1. Kanser hücresi kendi çoğalma sinyallerini kendisi oluşturur (otokrin stimülasyon),
  2. Büyümeyi baskılayan sinyallere karşı duyarsızdır,
  3. Sınırsız çoğalma potansiyeli vardır,
  4. Apoptozisten kaçar,
  5. Doku invazyonu ve metastaz yapar,
  6. Kendisine yeni damar oluşturur.

Son yıllarda bunlara bir 7. madde olarak enflamatuar mikroçevre eklenmiştir; kanser kronik enflamasyonun eşlik ettiği bir mikroçevrede gelişir.

Kanser esas olarak (% 85-90) çevresel kanserojenler sonucu ortaya çıkar. Kalıtımın rolü % 10-15’i geçmemektedir. Çevresel kanserojenler kimyasal, fiziksel, hormonal ya da bazı enfeksiyon ajanları olabilir. Bunların listesi her yıl güncellenmekte olup merkezi Lyon’da bulunan IARC tarafından bildirilmektedir. Günümüzde insanlarda kansere yol açtığı bilinen kanserojenler (Grup 1) 107 adettir; bunların içinde benzopiren gibi katran türevleri, iyonizan radyasyon gibi fizik faktörler, hepatit B ve C virusları ve H. pylori gibi enfeksiyon ajanları başta sayılabilir.

Kanser oluşumunun klasik olarak 3 evresi tanımlanmıştır; başlangıç (inisiasyon), gelişme (promosyon) ve ilerleme (progresyon). Bu evreler arasında kesin bir sınır yoktur, üçü de birbirlerinin devamıdır. İnisiasyon irreverzibldir, promosyon ise reverzibldir. Çevresel bir kanserojene bir kez maruziyet kansere yol açmaz; sürekli ve düzenli temas önemlidir. Başlangıç evresinde bazal membran üzerinde bir epitel hücresinde ortaya çıkan ilk transformasyon ona hızlı ve diğer hücrelerin aleyhine çoğalma yeteneği kazandırır, giderek bir in-situ lezyon oluşur. Bu dönemde sitogenetik olarak öploidi bozulmamıştır, ama progresyon evresinde anöploidi ortaya çıkar; hücreler bazal membranı eriterek invazyon ve daha sonra metastaz yapmaya başlarlar.

Kimyasal olarak birbirlerinden çok farklı molekül yapılarında olan kanserojenlerin esas mutator etkisi hücrede makromoleküllere (DNA, RNA ve proteinlere) kovalan bağlanmaları ile ortaya çıkar.

Kendisi bizzat kanserojen olmadığı halde inisiyatörlerin etkisini arttıran maddelere promotör (ko-karsinojen) adı verilir. İnsan kanserlerinde sigara hem inisiyatör hem de promotör maddeleri içerdiği için tam bir karsinojendir. Bunun yanısıra bilinen diğer promotörler şunlardır;

  • Yüksek kalorili diyet tüm kanserler için,
  • Aşırı yağlı diyet prostat, kolon, uterus ve meme kanseri için,
  • Asbestozis akciğer ve plevra tümorlerinde,
  • Östrojenler karaciğer, uterus ve meme kanserinde,
  • Alkol ağız boşluğu, farenks, özofagus ve karaciğer kanserleri için birer promotördür.

Yanmış bir sigarada yaklaşık olarak 4000 kadar toksik madde saptanmış olup bunların 50 kadarı kanserojendir; benzopiren, katran, vinil klorür, kadmiyum, naftilamin ve hatta radyoaktif Polonium210  bunlardan bazılarıdır. Akciğer kanseri riski içilen sigara miktarı ile doğru orantılıdır. Yemek borusu kanseri oluşumunda sigara ve alkol birbirlerinin etkilerini potansiyalize ederler.

Bugün kanserlerin yaklaşık olarak % 30’u tütün ve tütün ürünlerine, % 30’u obeziteye, % 15-20 kadarı da kronik enfeksiyonlara (hepatit, gastrit, ülseratif kolit, pankreatit v.b) bağlıdır.

Kanser üzerine özellikle son yıllarda yapılan temel bilim çalışmaları normal hücre fizyolojisi konusunda yeni ve çok değerli bilgiler edinmemizi sağlamış ve araştırıcılarının birçoğuna Nobel ödülü kazandırmıştır. Bu konuda öncü bilim adamlarından birisi 1966 Nobel Tıp odülünün sahibi Dr. Peyton Rous’tur. Dr. Rous, kuşlarda tümöre yol açan virüsleri keşfetmiştir. Bugün kendi adıyla bilinen Rous sarkoma virüsünü bulmuştur. Bu keşif üzerinden araştırmalarını yürüten J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus çok önemli bir başka buluşa imzalarını attılar ve bu buluş onlara 1989 Nobel’ini getirdi; Rous sarkoma virüsü gibi retrovirüslerin genomunda onkojenik sekansları (onkogenleri) tanımladılar ve daha da önemlisi bu genlerin homologlarının (proto-onkogenler) enfekte olmamış insan dahil tüm vertebralılarda bulunduğunu gösterdiler. Bu buluş kansere yol açan gen (onkogen) tanımından çok daha öte bir çok buluşu beraberinde getirecekti; bu genlerin (proto-onkogenlerin) genomumuzda bulunma nedeni neydi? Cevap onkogenlerin kodladığı proteinlerde saklıydı ve kısa süre sonra bunların yanıtı bulundu. Aslında 3 yıl önce 1986 Nobel’ini alan Stanley Cohen ve Rita-Levi Montalcini büyüme faktörlerini (Growth factors) tanımlamışlardı! Büyüme faktörleri, büyüme faktörleri reseptörleri ve sinyal iletiminde rol oynayan proteinler (örneğin tirozin kinazlar) hemen tamamı değişik onkogenler tarafından kodlanıyordu ve canlılık açısından bunlar hayati öneme haizdi!

Yanıtlanması gereken bir diğer soru proto-onkogenlerin onkojenik aktivite kazanmasına yol açan potansiyel mekanizmaları bulmaktı ve bunlar çorap söküğü gibi arka arkaya bulunmaya başlandı. Bu mekanizmalardan DNA değişiklikleri 4 grupta toplanabilir;

  1. Kromozomlarda yeniden düzenlenmeler (rearranjmanlar),
  2. Insersiyon veya delesyon,
  3. Nokta mutasyonları,
  4. Gen amplifikasyonları.

İlk grubun en tipik örnekleri KML’de görülen Philadelphia kromozomu (9q-22q translokasyonu) ve NHL’da görülen 8-14 translokasyonudur. 9-22 translokasyonunda 22. kromozomda bcr-abl kimerik geni oluşmakta ve bunun kodladığı p210 proteini sitoplazmik bir tirozin kinaz aktivitesi göstermektedir. 8-14 translokasyonunda ise 14. kromozomda c-myc geni aktive olmaktadır. Bu tür yeniden düzenlenmeler farklı kromozomlar arasında (inter-kromozomal) olduğu gibi aynı kromozomun içinde de (intra-kromozomal) olabilir.

Nokta mutasyonlarının en güzel örneklerinden birisi ras mutasyonlarıdır; örneğin akciğer kanserinde c-K-ras 12. kodonunda normalde olması gereken Glisin aminoasidi yerine tek bir baz değişikliği ile Lizin, mesane kanserinde ise Valin gelmektedir.

Amplifikasyonlar yani gen kopya sayısının artmasının en güzel örneği ise meme kanserinde % 20 vakada görülebilen c-erb-B2 (Her2/Neu) amplifikasyonudur. Meme duktus epiteli membranında bir reseptör olan erb-B2 proteini ekspresyonu arttığı zaman hücre çekirdeğine mitotik sinyaller göndermektedir.

Kanserleşmede rol oynayan bu tür moleküler hedeflerin saptanması klinikte yeni bir çığır açmıştır; bu hedefleri baskılayan ilaçlar (monoklonal antikorlar gibi büyük moleküller ya da tirozin kinaz inhibitörü küçük moleküller) geliştirilmiş olup tedavide başarıyla uygulanmaktadır. Örnek olarak meme kanserinde Her2/Neu inhibitörü bir monoklonal antikor olan trastuzumab ve KML tedavisinde tirozin kinaz inhibitörü imatinib mesilat bu konuda devrim niteliğinde öncü ilaçlardır.

Karsinogeneziste rol oynayan bir diğer gen grubu tümör süpressör genlerdir. Dr. Weinberg ve ark.’nın öncülüğünde tanımlanan bu genlerin eksikliğinde ya da fonksiyon bozukluklarında kanserleşme görülebilmektedir. En tipik örneği retinoblastoma oluşumunda rol oynayan Rb1 genidir; 13q14’te bulunan bu genin çocukta anne ya da babadan gelen bir kopyası eksikse çocuk bu gen için heterozigot olarak doğmaktadır; ama henüz tümörü yoktur. Ancak daha sonra sağlam olan tek kopyayı da kaybederse ya da bir nedenle fonksiyonu bozulursa (heterozigotluk kaybolursa) retinoblastoma ortaya çıkabilmektedir.

Bir çok tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır; bunlardan bazıları kolon ve meme kanserinde rol oynayabilen ve aslında DNA hasarı kontrol geni olarak bilinen, genomun gardiyanı olarak da tanımlanan p53, yine kolon kanserinde tanımlanan APC ve DCC genleri, meme kanserinde BRCA1 geni ve böbrek kanserinde VHL genidir.

Kanserleşmede rol oynayan genom değişiklikleri mutasyonlarla sınırlı olmayıp epigenetik değişiklikler de rol oynamaktadır. Bu alanda üzerinde en çok çalışılan konu DNA’daki hiper veya hipometilasyonlardır. Hipermetilasyonların esas olarak tümör süpressör genleri baskıladığı ve hipometilasyonların ise onkogenleri aktive edebileceği gösterilmiştir. Sporadik kanserlerde tümör süpressör gen inaktivasyonlarının çoğu epigenetiktir.

Sonuç olarak yazının başında belirtilen  kanser hücresinin kazandığı fonksiyonel özelliklerin moleküler mekanizmalarına aşağıdaki örnekler verilebilir;

  1. “Aktive H-ras onkogeni” otokrin büyüme sinyali oluşturabilir,
  2. “Rb1 tümör süpressör geni kaybı” büyümeyi durduran sinyallere duyarsızlık oluşturabilir,
  3. “IGF gibi yaşam faktörleri” hücrenin apoptozdan kaçmasını sağlayabilir,
  4. “Telomeraz aktivasyonu” hücreye sınırsız çoğalma potansiyeli kazandırır,
  5. “Tümör dokusu ya da mikroçevre tarafından salgılanan VEGF” yeni damar oluşumuna yol açar,
  6. “E-cadherin inaktivasyonu” doku invazyonu ve metastaza olanak sağlar.

Günümüzde karsinogeneziste üzerinde en çok çalışılan konulardan bir diğeri kök hücre hipotezidir. Kanserleşmede ilk transforme olan hücrelerin, çıktığı dokudaki kök hücreler olabileceği ve tedavide tam başarı için bunların moleküler belirteçlerle tanınması ve hedeflenmesi gerektiği en güncel konulardan birisidir.

Kaynaklar:

  1. Rous P. A transmissible avian neoplasm (sarcoma of the common fowl.). The Journal of Experimental Medicine, plates LXVI-LX, June 13, 1910.
  2. Spector, D., Varmus H.E., and Bishop J.M. Nucleotide sequences related to the transforming gene of avian sarcoma virus are present in DNA of uninfected vertebrates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75 (9):4102-4106, 1978.
  3. Hanahan D., and Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell, 100:57-70, 2000.
  4. Hanahan D., and Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5):646-74, 2011.

DİYABET KANSER İLİŞKİSİ

Diyabetli hastalarda kanser görülme riski diyabet olmayanlara göre daha yüksektir. Bu sonuç 19. yüzyıldan bugüne yani 100 yılı aşkın yapılan gözlemlerin ve araştırmaların bir sonucudur. Genel olarak tip-2 diyabeti olan hastalarda kanser görülme riski şeker hastalığı olmayan kontrol grubuna göre % 20 ila  % 120 arasında daha fazladır. Bu konuda yapılmış birçok epidemiyolojik çalışma vardır ve kanser tipine göre risk değişmektedir. Japonya’da yapılan ve yaklaşık 98000 kişinin izlendiği bir çalışmada diyabetli erkeklerde tüm kanserlerin görülme sıklığı diyabetik olmayan erkeklerden % 27, diyabetli kadınlarda da benzer şekilde % 21 daha fazla bulunmuştur. Diyabetli erkeklerde en yüksek risk % 124 oranıyla karaciğer kanserinde saptanmıştır. Bunu sırasıyla böbrek (% 92), pankreas (% 85), kalın bağırsak (% 36) ve mide (% 23) kanserleri takip etmektedir. Diyabetli kadınlarda da yine en çok karaciğer ve mide kanseri görülme riski artmaktadır; risk artışı sırasıyla karaciğerde % 94 ve midede % 61’dir. İsrail’de yapılan 6700’ü aşkın diyabetli hastanın 8 yıl izlendiği bir çalışmada diyabetli kadınlarda en çok ürogenital sistem ve sindirim sistemi kanserlerinde artış gözlenmiştir; bu kanserlerde risk artışı sırasıyla % 96 ve % 38’dir. İsveç’te ve A.B.D.’de yapılan daha büyük çalışmalarda da benzer sonuçlar gösterilmiş olup diyabetlilerde en çok başta karaciğer ve safra yolları, pankreas, kolon ve rektum olmak üzere tüm sindirim sistemi kanserlerinin ve böbrek kanserinin, diyabetli kadınlarda da bunlara ek olarak rahim, rahim ağzı ve yumurtalık kanserlerinin arttığı bildirilmiştir. Bu çalışmalarda iki ilginç sonuç daha saptanmıştır; birincisi prostat kanserinin diyabetli erkeklerde daha az görülmesidir; örneğin İsrail çalışmasında prostat kanseri görülme riskinde % 47 azalma bildirilmiştir. İkinci önemli bir gözlem ise kanser tanısı konulan şeker hastalarında sağkalımın daha düşük olmasıdır. Kanserle birlikte şeker hastalığının varlığı genel mortaliteyi % 40, cerrahi sonrası ölüm oranını ise % 50 arttırmaktadır. A.B.D.’de 1982’de başlayan ve 16 yıl süren, yaklaşık olarak 500 bin erkek ve kadının katıldığı (toplam 1 milyon kişi) büyük bir gözlem çalışmasında her iki cinste ölümcül kolon, pankreas, karaciğer ve mesane kanseri, kadınlarda da meme kanserleri diyabetlilerde daha fazladır. Kandaki şeker miktarı ile mortalite (ölüm oranı) doğru orantılıdır. Diğer yandan akciğer kanseri ile diyabet ilişkisi gösterilememiştir.

Tip 2 diyabette ve kanserde ortak risk faktörleri vardır; bunlar yanlış beslenme, obezite ve fiziksel aktiviteden uzak bir yaşam tarzıdır. Diyabetlilerde direkt olarak kanser oluşumunu hızlandıran faktörler ise; şeker ve insülin düzeylerinin aşırı derecede artmış olması, yağ dokusundan salgılanan bazı hormonlar ve sitokinlerdir.

Kanser hücreleri, normal hücrelerden farklı olarak yüksek miktarda glukoz yani şeker ile beslenirler. Buna bağlı olarak kanser hücresinin çevresindeki ortam bozularak hücre ve doku hasarı oluşur. Hasar görülen yere vücut savunma mekanizması olarak iltihap hücrelerini gönderir. Vücutta bir iltihap olduğu zaman o bölgede damarlanma fazlalaşır. Bu ortamda DNA mutasyonları artar. Bu değişimler; tümörün gelişmesi, beslenmesi ve çoğalması için çok iyi bir ortam oluşturur. İnsülin hormonunun kan şekerini düşüren metabolik etkisinin yanı sıra yüksek miktarlarda ‘mitojenik’ yani hücre çoğalmasını hızlandıran etkisi de vardır. Bu, kanser oluşumunda rol oynayan faktörlerden birisidir.

Tedavide kullanılan insülinin iki tür etkisi vardır, bunlardan birincisi metabolik etkisidir yani hepimizin bildiği kan şekerini düşürücü etkisidir. Bu zaten olması gereken ve beklediğimiz bir etkidir. Ancak, tip 2 diyabetlilerde sürekli bir açlık duygusu vardır (çünkü kandaki glukoz hücre içine girememektedir; insuline direnç vardır), hastalar çok fazla yemek yer, doyma duygusu oluşmaz ve bu da endojen insülin miktarını arttırır. Bu durum uzun yıllar devam ederse insülinin ikinci etkisi (mitojenik etki) ortaya çıkar. Hücre çoğalmasını hızlandıran bu etki istenmeyen sonuçlar doğurabilir. Dolayısıyla uzun süre ve yüksek dozlarda insülin tedavisi de risklidir. İnsülinin tedavide kullanılan 2 tipi vardır; kısa ve uzun etkili insülinler. Yapılan çalışmalarda kısa etkili insülinlerin kanser riskini arttırdığına dair herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Buna karşılık uzun etkili insülinlerin laboratuvar çalışmalarında normal insan insülinine göre IGF reseptörüne daha çok bağlandığı ve hücre çoğalmasını arttırdığı gösterilmiştir. İnsan çalışmalarında ise sonuçlar çelişkilidir. Yaklaşık 127000 hasta dosyasının geriye dönük olarak tarandığı bir Alman çalışmasında uzun etkili insülinlerden birisinin kanser gelişme riskini arttırdığı görülmüştür. Dikkatlerin üzerine toplandığı bu insülin tipi için bir başka çalışmada (Mannucci ve ark. 2010) günlük kullanım dozunun 0.3 IU/kg’ı geçmemesi gerektiği bildirilmiştir. İlacı üreten firmanın yaptırdığı 31 randomize çalışmanın toplu analizinde ise böyle bir kanser risk artışı gösterilememiştir. İsveç ve İskoç çalışmalarında da böyle bir risk artışı gösterilememiştir. Görüldüğü üzere konu tartışmalıdır ve uzmanların görüşü, bu tip insülinleri kullanan kişilerin tedavilerine devam etmeleri yönündedir; sadece genetik olarak kanser riski taşıyan bireylerin insülin tipini değiştirmeleri önerilir.

Ağızdan alınan diyabet ilaçlarından insülin duyarlılığını arttıran biguanid grubu ilaçların (metformin’in), kanseri bir dereceye kadar önlediği gösterilmiştir. Diyabet tedavisinde kullanılan ağızdan alınan ilaçlar aslında kanda insülin düzeyini artırmaya yönelik ilaçlardır. Oysa biguanid grubu ilaçlar (metformin) böyle değildir; tam tersine hem kan şeker düzeyini düşürür, hem de insülin düzeyini artırmaz. Şeker hastalarına ve obezlere önerilen bu oral ilacın (metformin’in) kanser riskini azalttığı gösterilmiştir. Biguanid grubu dışındaki diyabet ilaçlarının böyle bir koruyucu etkisi yoktur. İngiltere’de 62000’den fazla 40 yaş üstü şeker hastasının geriye dönük taramasında metformin’i tek başına kullananlarda, insülin dahil diğer tedavileri kullananlara göre kanser gelişimi en düşük oranda bulunmuştur. ABD’de MD Anderson Kanser Merkezi’nde bu ilacı kullananlarda, kontrol grubuna göre pankreas kanseri gelişme riski anlamlı olarak düşük bulunmuştur (Li ve ark. 2009).

Kaynaklar:

  1. Piatkiewicz P, Czech A. Glucose metabolism disorders and the risk of cancer. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2011; 59:215–230.
  2. Giovanucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer. Diabetes Care 2010; 33:1674–1685.
  3. Hemkens LG, Grouven U, Bender R. et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; 52:1732–1744.
  4. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52:1766–1777.
  5. Hernández-Díaz S, Adami H-O. Diabetes therapy and cancer risk: causal effects and other plausible explanations. Diabetologia 2010; 53:802–808.
  6. Mannucci E, Monami M, Balzi D, et al. Doses of insulin and its analogues and cancer occurence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2010; 33:1997–2003.
  7. Li D, Yeung SC, Hassan MM et al (2009) Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology 2009; 137:482–488.