KOLON KANSERİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER

(ASCO 2012 Gastrointestinal Kanserler Sempozyumu’ndan Özetler)

1. Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)’in son basamak tedavisinde faz III randomize CORRECT Çalışması:

Dr. Axel Grothey tarafından sunulan bu çalışma, standart tüm tedavileri kullandıktan sonra progresse olan  mKRK’li hastalarda yeni bir çoklu tirozin kinaz inhibitörü olan Regorafenib ile en iyi destek tedavisinin plasebo+en iyi destek tedavisi ile karşılaştırıldığı faz III, randomize, çift kör çok merkezli bir çalışmadır. Regorafenib VEGFR 1-3 ve TIE-2 inhibisyonu ile anti-anjiojenik, PDGFR-beta ve FGFR inhibisyonu ile stromal sinyal inhibitörü ve KIT, PDGFR ve RET inhibisyonları ile de anti-onkojenik özellikleri olan yeni bir ilaçtır. İnsanda yarı ömrü yaklaşık olarak 26-28 saat olup iki aktif metaboliti vardır; M2 ve M5. Çalışmanın dizaynı aşağıda olduğu gibidir;

Uluslararası çok merkezli olan çalışmaya ülkemiz de 2 merkezle (İÜ Onkoloji Enstitüsü ve Gazi Üniv. Tıp Fak.) katılmıştır. Çalışmanın Regorafenib alan kolunda 505 hasta, plasebo kolunda ise 255 hasta mevcuttur. Regorafenib kolunda vakaların % 54’ünde, plasebo kolunda ise % 61.6’sında K-ras mutasyonu vardır. Yine her iki kolda yaklaşık olarak % 60 vaka daha önce 4 ya da daha fazla sistemik anti-kanser tedaviler almıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan genel sağkalım Regorafenib kolunda median 6.4 ay, plasebo kolunda 5 ay olarak bulunmuş olup aradaki fark anlamlıdır (tek yönlü p: 0.0052, HR: 0.77). Progresyonsuz sağkalım da Regorafenib kolunda anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur. Sonuç olarak bu çalışma pozitif bir çalışma olup mKRK tedavisinde etkili yeni bir ilaç daha listeye eklenmiştir. En sık bildirilen grade-3 yan etkileri el-ayak sendromu (%16), yorgunluk (%9), hipertansiyon (%7.2), diyare (%7) ve cilt döküntüsü (%5.8) dür. mKRK’de etkili bulunan ilk çoklu kinaz inhibitörü küçük molekül olan bu ilacın FDA ve EMEA onayı beklenmektedir.

2. mKRK’in 2. basamak tedavisinde faz III randomize FOLFIRI ± Panitumumab (Pmab)’ın değerlendirildiği 181 Çalışması’nın final sonuçları:

Dr. Alberto Sobrero tarafından sunulan bu çalışma, yapısal olarak tamamen human bir EGFR inhibitörü olan Pmab’ın 2. basamakta FOLFIRI kombinasyonuna eklenmesinin değerlendirildiği faz III, randomize, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışmanın ilk sonuçları daha önce Kasım 2010’da JCO’de yayınlanmıştı ve FOLFIRI’ye Pmab eklenmesinin progresyonsuz sağkalımı ve cevap oranını anlamlı olarak arttırdığı gösterilmişti. Burada çalışmaya son hasta alımından 30 ay sonraki final sonuçlar sunulmuştur. Vakaların yaklaşık olarak % 65’i daha önce oxaliplatin, % 20 kadarı da bevacizumab kullanan hastalardır. Sonuç olarak K-ras mutant olmayan hastalarda (n=597) objektif cevap oranı Pmab+FOLFIRI kolunda % 36 iken sadece FOLFIRI kolunda % 9.8’dir (p<0.0001). Yine bu grupta progresyonsuz sağkalım (PSK) Pmab+FOLFIRI kolunda median 6.7 ay, FOLFIRI kolunda 4.9 ay bulunmuştur (p: 0.023). Genel sağkalım (GSK) Pmab+FOLFIRI kolunda 14.5 ay, FOLFIRI kolunda 12.5 ay olmakla birlikte aradaki fark anlamlı değildir (p:0.37). Burada FOLFIRI kolundaki hastaların protokol sonrası % 34’ünün anti-EGFR mAb almış olmaları rol oynamış olabilir. Bu çalışmanın ilginç sonuçlarından birisi cilt toksisitesi ile ilgilidir. Pmab kolunda grade 2-4 cilt toksisitesi gelişen hastalarda gerek PSK, gerekse GSK hiç cilt toksisitesi oluşmayan hastalara göre anlamlı olarak çok daha iyi bulunmuştur; PSK 7.4 ay vs 4 ay (p:0.0003), GSK 16.6 ay vs 8.4 ay (p<0.0001). Bu açıdan, anti-EGFR mAb tedavisinde 28. güne kadar cilt toksisitesinin gelişip gelişmemesi bu hastalarda prognostik bir gösterge olabilir.

3. Evre III kolon kanserinde adjuvan Capecitabine+Oxaliplatin (XELOX) tedavisinin (NO16968 Çalışması) final sonuçları:

Dr. H-J. Schmoll tarafından sunulan bu çalışmanın dizaynı aşağıda olduğu gibidir; 

Primer sonlanım noktası hastalıksız sağkalım olan ve pozitif sonuçlanan bu çalışma da daha önce yayınlanmış ve NCCN kılavuzuna da girmişti. Burada median 7 yıl sonrası GSK sonuçları sunuldu. Yedi yılda adjuvan XELOX’un sağkalım avantajı da gösterildi (HR: 0.83, p=0.0367). Bu konuda yapılan diğer 2 çalışma (MOSAIC ve NSABP C-07) ile karşılaştırıldığında üç çalışmanın da benzer HSK ve GSK avantajı gösterdiği söylenebilir. Sadece anlamlı GSK avantajı MOSAIC ve NO16968 çalışmalarında mevcuttur. Diğer yandan her üç çalışmada da 70 yaş ve üzerinde adjuvan kemoterapinin yararı az olmakla birlikte XELOX rejimi daha elverişli gibi görülmektedir (HSK’da HR=0.86, GSK’da HR:0.91). Sonuç olarak XELOX rejimi evre III kolon kanserli hastalarda FOLFOX ve FLOX rejimleri gibi kategori 1 düzeyinde standart adjuvan tedavi seçeneklerinden birisidir.

Kaynaklar:

  1. www.asco.org
  2. Peeters M., et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 28: 4706-4713, 2010.
  3. Haller DG., et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol, 29: 1465-1471, 2011.
  4. NCCN Guidelines: Colon Cancer, Version 3, 2012.

KALIN BAĞIRSAK (KOLON-REKTUM) KANSERİ

Sindirim sisteminde ince bağırsaklardan sonra gelen yaklaşık 1,5 metre uzunluğundaki kısım kolon yani kalın bağırsaktır; bunun son 15 cm.’lik bölümüne rektum adı verilir.

Kalın bağırsak ya da kolon ve rektum kanserleri, özellikle gelişmiş batı ülkelerinin önemli bir sağlık sorunudur; A.B.D., Kanada, İngiltere, Fransa, Almanya v.b. ülkelerde toplumda görülme sıklığı yüz binde 40-60 arasında değişmektedir. A.B.D.’de yılda yaklaşık olarak 140,000, Avrupa’da 170,000 tüm dünyada ise yaklaşık olarak yılda bir milyonu aşkın yeni vaka görülmektedir. Yaşam süresi boyunca toplumda her 50 kişiden birinde kolorektal kanser oluşmaktadır. A.B.D.’de tüm yeni kanser vakaları içinde görülme sıklığı erkekte ve kadında % 9 oranı ile üçüncü sırayı almaktadır.

Risk Faktörleri Nelerdir?

Kalın bağırsak kanserlerinin oluşumunda bilinen belli başlı risk faktörleri şunlardır:

  • 50 yaş ve üstünde olmak,
  • Ailede kalın bağırsak kanseri bulunması,
  • Kişinin daha önce kalın bağırsak, meme, yumurtalık veya rahim kanseri geçirmiş olması,
  • Kolonda poliplerin varlığı,
  • Ülseratif kolit veya Crohn hastalığı gibi kronik iltihabi bir barsak hastalığının bulunması,

Çevresel Faktörler:

Hayvansal yağ, kırmızı ve işlenmiş etin (özellikle sığır, domuz ve kuzu eti) sık ve fazla miktarda (haftada 500 g’dan fazla) tüketimi, lif (fiber)’den fakir gıdalarla beslenme, obezite, aşırı kalori alımı ve düşük fiziksel aktivite, aşırı sigara ve alkol tüketimi.

Belirti ve Bulguları Nelerdir?

  • En önemli belirti dışkılama alışkanlığında değişme gözlenmesidir; bu, ishal ya da kabızlık şeklinde olabilir.
  • Dışkıda kanama bulunması,
  • Dışkının kalem gibi incelmesi,
  • Sık tuvalete gitme ihtiyacı, fakat yetersiz dışkılama,
  • Aralıklı, bazan kolik tarzında karın ağrısı, gaz sancıları,
  • Nedeni bilinmeyen kilo kayıpları,
  • Kansızlık, kendini aşırı yorgun hissetme,
  • Bulantı ve kusma.

Tanı Nasıl Konur, Hangi Tetkikler Yapılır?

Öncelikle hastanın doktora başvurması ve çok iyi bir fizik muayene yapılması gereklidir. Daha sonra sırasıyla aşağıdaki testler yapılır;

  • Dışkıda gizli kan incelenmesi. Son derece basit bir testtir, hastanın özel kartlar üzerine alacağı küçük miktarda dışkı örnekleri laboratuarda incelenir.
  • Radyolojik tetkikler (çift kontrastlı kolon grafisi, bilgisayarlı tomografi v.b.)
  • Laboratuar tetkikleri (tam kan sayımı, biyokimyasal tetkikler). Bunların arasında CEA (karsinoembriyonik antijen) tetkiki kalın bağırsak kanserlerinde kanda yükselebilen ve tanıya yardımcı olan testlerden birisidir.
  • Kesin tanı için endoskopik tetkikler (rektoskopi, sigmoidoskopi, kolonoskopi) ve biyopsi (görülen lezyondan parça alınması ve patolog tarafından incelenmesi).

Tedavisi Nasıldır?

Kalın bağırsak kanserlerinin standart tedavisi cerrahidir, yani tümörlü bölge çevreden bir miktar sağlam doku ve lenf düğümleriyle birlikte çıkarılır. Bu konu çok önemli olup hayati önemi vardır. Yapılan çalışmalar, onkoloji prensiplerine uygun olarak ve deneyimli cerrahlar tarafından yapılan ameliyatların hastanın geleceği açısından en önemli faktör olduğunu göstermiştir.

Kolon kanserinde ameliyattan sonra hastalığın evresine göre ek, koruyucu kemoterapi uygulanır. Örneğin, tümörün bağırsağa komşu lenf düğümlerine sıçradığı evre III vakalarda adjuvan kemoterapi artık tüm dünyada standarttır.

Rektum kanserlerinde, anüse çok yakın tümörlerde anüsü iptal etmek ve karından dışkılamaya geçmek (kolostomi torbaları ile) bazen kaçınılmazdır. Ancak son yıllarda ameliyat öncesi radyoterapi ile birlikte kemoterapi uygulanması anüsün korunmasını önemli ölçüde sağlayabilmektedir.

Diğer organlara yayılmış (metastatik) hastalarda, hastanın genel durumuna, yaşına, hastalığın yaygınlık derecesine bağlı olarak her üç tedavi yöntemi (cerrahi, kemoterapi, radyoterapi) devreye girebilmekte ve hastaların yaşam süresi uzatılmaktadır. Son birkaç yılda bulunan hedefe yönelik yeni biyolojik ilaçlar (bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib) sayesinde tedavide başarı oranı artmıştır.

Hastalıktan Nasıl Korunulur?

Kolon kanserine yakalanmamış bireylerin korunmasında sebze, meyve ve tahıllar gibi lifli gıdaları fazla tüketmek, yeterince kalsiyum ve D vitamini almak önerilir. Ancak bunların yanı sıra ikincil korunma önlemi olarak tarama testleri ile erken tanının ayrı bir önemi vardır. Bunun için, her iki cinste 50 yaşından başlamak üzere,

  • Her yıl dışkıda gizli kan tetkiki, 5 yılda bir rektal muayene ve rektosigmoidoskopi ya da,
  • Her 10 yılda bir rektal muayene ve tam kolonoskopi veya,
  • Her 5-10 yılda bir çift kontrastlı kolon grafisi ve rektal muayene önerilmektedir.

Ailesinde kolon kanseri olan bireylerde tarama testlerine daha erken yaşta başlanmalıdır.

Başvurulacak Kaynaklar:

  1. Cancer Facts and Figures 2014. pp. 11, American Cancer Society. www.cancer.org
  2. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al: Intake of fat, meat, and fiber in relation to risk of colon cancer in men. Cancer Res, 54(9):2390-7, 1994.
  3. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/colon/patient