TİROİD CA – HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER

HEDEFE YÖNELİK İLAÇLAR NE DEMEKTİR?

Kanser tedavisinde kemoterapiden sonra en önemli gelişme olan hedefe yönelik tedavilerin kolon, meme, akciğer kanseri, nöroendokrin tümörler, bazı sarkomlar, lenfoma, böbrek ve karaciğer kanserlerinden sonra tiroid kanserlerinde de etkinliği gösterildi.

Bilindiği gibi, organ kanserlerinde kanserleşmeye yol açan gen mutasyonları ve bunlarla ilişkili hücre çoğalmasını uyaran temel moleküler mekanizmalar son yıllarda birer birer aydınlatılmaya başlandı. Hedef moleküllerin ve hücre zarından çekirdeğe iletilen çoğalma sinyali yollarının belirlenmesi bu hedeflere yönelik ilaçların geliştirilmesini mümkün kıldı.

Hedefe yönelik ilaçların bir kısmı, hücre zarındaki reseptörlere bağlanarak onların etkisini bloke eden monoklonal antikor yapısında büyük moleküllerdir. Diğer önemli bir kısmı ise, hücre içinde, reseptörde ya da sitoplazmada tirozin kinaz enzimini baskılayan ve böylece hücre büyüme, çoğalma, yeni damar oluşturma sinyallerini durdurabilen küçük molekül yapısında ilaçlardır.

TİROİD KANSERLERİNİN TİPLERİ VE TEDAVİSİ

Tiroid kanserlerinin başlıca 3 tipi vardır;

  1. Diferansiye kanserler (Papiller, Folliküler, Hurthle hücreli)
  2. Meduller kanser
  3. Anaplastik kanser

Diferansiye kanserler en çok görülen tiroid kanserleridir; bunların içinde de % 87 oranıyla en çok papiller kanser görülür. Folliküler kanserlerin görülme oranı yaklaşık % 6 olup meduller kanserler ise % 2-5 oranında görülür. Anaplastik kanserler tiroid kanserlerinin % 1’i kadardır.

Tiroid kanserlerinin esas küratif tedavisi cerrahidir. Bu nedenle erken evrede tanı çok önemlidir. Diferansiye tiroid kanserlerinde cerrahiden sonra geride kalan kanserli tiroid dokusunu ortadan kaldırmak, böylece nüks ve metastazları önlemek için radyoaktif iyot (I131) ile ablasyon (RIA) tedavisi yapılır. RIA tedavisi nüks ve metastazlarda tekrarlanabilir, ancak bir süre ya da toplam 600 mCi doz sonrası bazı vakalarda (% 20-25) direnç gelişir (I131 refrakter vakalar).

Gerek RIA tedavisine direnç gelişen diferansiye tiroid kanserlerinde, gerekse lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meduller kanserde son yıllara kadar etkin tedavi ilaçları yoktu. Son 5 yıl içerisinde bu konuda önemli gelişmeler kaydedildi.

BAŞARISI KANITLANAN YENİ İLAÇLAR

2013 yılında, I131 refrakter lokal ileri ya da metastatik diferansiye tiroid kanserlerinde yapılan faz III, çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör randomize DECISION çalışmasında, hedefe yönelik Sorafenib ilacının hastaların nükssüz sağkalım (tekrarlamasız hayatta kalma) süresini anlamlı olarak uzattığı (plaseboya kıyasla 5 ay) gösterildi. Objektif kısmi tümör küçülmesi oranı % 12, tümörü kontrol oranı ise % 54’dü. Daha önce hiçbir etkin tedavisi olmayan, kemoterapi ile sadece % 5 cevap alınabilen bu grup hastalarda bu sonuçlar oldukça önemli birer gelişmedir.

Diğer yandan, iyotla bir ilişkisi olmayan ve parafolliküler C hücrelerinden gelişen meduller kanserde ret onkogeninin kanser oluşumunda önemli bir rol oynadığı uzun yıllardır biliniyordu. Meduller tiroid kanserlerinin % 20-25’i kalıtımsal geçış gösterir ve bunların tümünde ret onkogeni aktiftir. Kalıtımsal olmayan meduller kanserlerin hemen hemen yarısında yine bu onkogen aktiftir. ret proto-onkogeni hücre membranında bir reseptör proteinini kodlar ve meduller kanserde bu gende ve proteinde aktive edici bir çok mutasyon bildirilmiştir.

Ocak 2012’de, daha önceki yıllarda ret sinyal yollarını baskıladığı gösterilmiş olan ve faz II çalışmalarda etkin bulunan çoklu kinaz inhibitörü Vandetanib ilacının faz III çalışması yayınlandı. ZETA çalışması olarak bilinen ve yine çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör bu randomize çalışmada, bu ilacın hastaların nükssüz hayatta kalma süresini plaseboya göre yaklaşık 11 ay uzattığı saptandı. Objektif cevap oranı % 45’lerdeydi ve bu çarpıcı sonuçlar FDA’in ilacı onaylamasını sağladı.

Ekim 2012’de bir başka hedefe yönelik ilaç olan Cabozantinib’in yine lokal ileri veya metastatik meduller kanseri vakalarında benzer bir faz III çalışması (EXAM çalışması) yayınlandı. Vandetanib gibi ret dahil başka tirozin kinazları da baskılayan bu ilacın da hastaların nükssüz hayatta kalma süresini anlamlı olarak uzattığı (plaseboya göre 7 ay) gösterildi, % 28 objektif yanıt elde edildi ve sonuçta FDA tarafından onaylanarak ABD’de piyasaya çıktı.

Vandetanib ve Cabozantinib, ağızdan alınan tablet şeklinde ilaçlardır ve kendilerine göre yan etkileri vardır (el-ayak deri hassasiyeti, ishal, EKG değişikliği, hipertansiyon gibi), ancak bunlar KT’den farklı ve yönetimi kolay yan etkilerdir.

Sonuç olarak günümüzde lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meduller tiroid kanserinde tümör küçülmesi sağladığı gibi hastaların tekrarlama olmadan yaşam sürelerini de anlamlı olarak uzatan iki hedefe yönelik ilaç ABD’de FDA tarafından onaylanmış ve piyasaya çıkmış bulunmaktadır. Bunların dışında da yine bir çok hedefe yönelik yeni ilaçlarla faz I, faz II çalışmalar diğer solid tümörlerin yanısıra tiroid kanserlerinde de devam etmektedir.

BEŞ YILLIK SAĞKALIM NE DEMEKTİR?

Biz onkologların çok sık olarak kendi aramızda kullandığımız, ama zaman zaman hasta ve hasta yakınlarının da duyduğu bir kavram vardır; beş yıllık sağkalım! Bu yazıda bu kavramın ne olduğunu örnekleriyle göreceğiz. Önce ne olmadığını söyleyelim; bu kavram kesinlikle, bir kanser hastasının en fazla ya da en az 5 yıl yaşayacağı anlamına gelmez. Zaten, kanser uzmanı bile olsa, hiçbir hekimin, tek bir birey olarak hiçbir hastanın ne kadar süre yaşayacağını bilmesi olanaksızdır. Benzer vakalara dayanılarak sadece ortalama bir tahmin yapılabilir; daha ilerisini ancak kahinler ya da falcılar ortaya atabilir.

Beş yıllık sağkalım kavramı, kanser tedavisi ile uğraşan araştırıcıların belirledikleri, kanser tedavisindeki başarıyı ölçmek amacıyla kullanılan bir istatistik kriterdir, bilimsel bir kavramdır. Bu aslında, matematiksel bir orandır; örneğin herhangi bir kanser türünde, belli bir evrede 100 hastamız olsun. Uygulanan bir tedavi ile bu kanser türünde 5 yıllık sağkalım % 60 dediğimiz zaman, bu 100 hastanın 5 yıl sonunda 60’ının hayatta kaldığı, 40’ının ise vefat ettiği anlamına gelir. Eğer istenirse, sadece 5 yıllık değil, bir, iki, üç, hatta 10 yıllık sağkalımlar da ifade edilebilir.

Bu kavramı kullanmak ne işe yarar?

Bu kavram, yukarıda belirttiğimiz gibi, bilinen bir kanser türünde, belli bir evrede, belli bir tedavi ile 5 yılda hayatta kalma oranını gösterir. Faydası şudur; eğer yeni bir tedavi ortaya çıkmışsa, bu tedavinin o zamana kadar kullanılmakta olan standart tedaviye göre üstün mü, eşit mi, yoksa işe yaramaz mı olduğunu göstermeye yarar. İki tedaviyi karşılaştırırken kullandığımız en sağlam ölçütlerden birisidir. Yukarıdaki örneğe dönelim. Standart tedavi ile 5-yıllık sağkalım % 60 olsun. Eğer yeni olarak ortaya sürülen tedaviniz 5 yılda, aynı tanıyı almış, aynı özellikte 100 hastanın örneğin 70’ini kurtarıyorsa üstün, 55-60’ını kurtarıyorsa eşit etkili, ancak 30-40’ını kurtarabiliyorsa başarısız bir tedavi olduğunu söyleyebilirsiniz. Standart tedavilerin değişip değişmemesi bu tür araştırmalar sonucunda belli olur. Kanserde, iki tedaviyi karşılaştıran araştırmalar yüzlerce hasta üzerinde yapılan ve çoğu kez beş yıllık bir takip sonucunda sağkalım oranlarının hesaplanmasıyla sonuçlanan çalışmalardır. Buradan da anlaşılabileceği gibi yeni bulunan bir ilacın piyasaya çıkması hemen olmaz; bu, uzun zaman alan, masraflı ve emek gerektiren bir olaydır.

Bilimsel yöntem çok basit olarak böyle çalışır. Yoksa alternatif olarak her gün yeni bir ilaç bulduğunu iddia edenler herhangi bir karşılaştırma yapmaksızın sadece iki üç vakayı ileri sürerek başarılı olduklarını söylemektedir. Dikkat edilirse, hiçbir alternatifçi, yüzde olarak, bırakın beş yılı, bir yıllık bile sağkalım oranı veremez, bunu kanıtlayamaz. İddia ettiği tedavinin başarılı olup olmadığı ancak bilimsel yöntem kullanılarak kanıtlanabilir.

Günümüzde 5 yıllık sağkalım oranı yüksek olan kanserler hangileridir?

Bu gün dünyada yılda ondört milyon yeni kanser vakası ortaya çıkmakta ve yine her yıl yaklaşık olarak sekiz milyon insan kanserden kaybedilmektedir. Standart, bilimsel tedavi yöntemleri ilegünümüzde kanserde şifa oranı % 60-65 arasındadır.

Erken evrede, yani henüz başka organlara yayılmadan teşhis edilmiş bazı kanserlerde beş yıllık sağkalım oranı yüksektir; % 85-100 arasındadır. Bunların içerisinde başta Hodgkin hastalığı olmak üzere lenfomaların çoğu, testis, rahim ve rahim ağzı kanserleri, bir kemik tümörü olan Ewing sarkomu, kalın bağırsak, cilt ve meme kanserleri sayılabilir. Yapılan araştırmalara göre bu oran erken evre meme kanserinde % 97, kalın bağırsak kanserinde % 90, serviks kanserinde % 92, prostat kanserinde ise % 100 olarak bildirilmiştir. Cilt kanserleri içerisinde 5 yıllık sağkalımı % 100’e yakın olan kanserler erken evre bazal hücreli ve yassı epitel hücreli kanserlerdir.

Hangi kanserlerde beş yıllık sağkalım oranı düşüktür?

Genel olarak, erken evrede yakalanamamış, erken evrede teşhis edilmiş fakat çeşitli nedenlerle ya hiç tedavi edilememiş ya da güncel, doğru, standart tedaviyi görmemiş ve bir süre sonra nüksetmiş vakalarda, ilerlemiş, yayılmış bazı organ kanserlerinde (pankreas, karaciğer, yemek borusu ve mide gibi) bu oran % 50’nin altındadır. Burada kişinin bünyesine ait faktörlerin de önemi büyüktür. Örneğin sigara, alkol gibi kanser yapıcı alışkanlıklara devam etmek, kronik depresyon, yetersiz ve dengesiz beslenmek, tedavi ve kontrollere düzenli gitmemek kanserin ilerlemesinde rol oynayan faktörlerdendir.

Kanser tedavisinde başarı erken tanının yanı sıra, uygun, doğru, güncel standart tedavilerin yapılmasına bağlıdır. 1900’lü yıllarda çok az kanser hastası uzun yaşam umudu taşırken bugün kanser tanısı konulan 10 hastadan 6’sının tanıdan sonra 5 yıl hayatta kalma şansı vardır.

Hastalara ve hasta yakınlarına öneriler:

Kanser akut bir enfeksiyon hastalığı gibi değildir. Yani teşhis konulup kısa süreli bir antibiyotik almaya benzemez. Kanser tanısı konulduğu zaman sadece tedaviler için değil, en azından kontroller için uzun süreli bir yolun başında olduğunuzu, bazan da kronik bir hastalık gibi (şeker hastalığı, hipertansiyon gibi) size uzun süre eşlik edebileceğini bilmelisiniz. Bir çok organ kanserinde (kalın bağırsak ve mide gibi), ameliyattan sonra tekrarlamalar açısından ilk üç yıl çok önemlidir. Bu nedenle ilk üç yıl boyunca sık aralıklarla kontroller yapılır, nüks belirtileri bulunup bulunmadığı araştırılır. Doktorunuzun size önereceği bu tür kontrolleri zamanında yaptırmayı ihmal etmeyiniz. Kanserde iyi bir sonuç almak için güçlükler ancak sabır ve güvenle aşılabilir.