Onkoloji, eski Yunanca Onkos ve logos sözcüklerinden türemiş olup Tümör Bilimi anlamına gelmektedir. Epitel dokusundan çıkan habis (malign) tümörlere Kanser (Carcinoma), bağ dokusundan köken alan malign tümörlere ise Sarkom (Sarcoma) adı verilir. Kanser kelimesi ilk kez Hipokrat tarafından kullanılmış olup solid bir tümörün kesitinin yengece benzemesi nedeniyle bu isim verilmiştir. Kanser insanlık tarihi kadar eski bir hastalıklar grubu olup Mısır papirüslerinde bile kanserden bahsedilmektedir.

Günümüz bilgilerine göre kanser genlerin bir hastalığıdır. Bulaşıcı bir hastalık değildir. Evrimsel bir patoloji sonucu olduğu giderek kabul görmektedir. Kanser hücresi hayatta kalabilmek için tüm olumsuz çevre koşullarına adapte olabilmekte, direnç gösterebilmektedir.

Erişkin bir insan vücudunda yaklaşık olarak 100 trilyon (10¹⁴) hücre mevcuttur. Zigottan itibaren gelişim sürecinde normal bir hücrenin zaman içerisinde önünde üç süreç bulunmaktadır; proliferasyon, diferansiasyon ve apoptozis. Apoptozis yani programlı hücre ölümü proliferasyonu dengelemektedir. Diferansiye hücreler belirli bir fonksiyonu yerine getirmek üzere farklılaşan hücrelerdir. Malign transformasyon esas olarak prolifere olan hücre grubu içinde ortaya çıkar.

Kanser, belirli bir zaman diliminde, hücre genomunda ard arda gelen mutasyonların (ya da epigenetik değişikliklerin) birikimi sonucunda ortaya çıkan bir patolojidir. Çok basamaklı (multi-step) bir olaydır ve klinik kanser tablosunun ortaya çıkması yıllar süren bir latent period gerektirir (örneğin bu günde bir paket sigara içen bir tiryakide akciğer kanseri için 20 yıl, kolon kanserinde adenoma-karsinoma dönüşümü için 5-15 yıl sürebilir). Fertilize yumurtadan çocukluk döneminin sonuna kadar organa bağlı olarak yaklaşık her 10-1000 mitozda bir mutasyon görülebilmektedir; ancak bu mutasyonların çoğu geçicidir. Kanserleşmede rol oynayan mutasyonlar esas olarak öncü (driver) mutasyonlardır. Yapılan çalışmalar insan genomunda protein kodlayan yaklaşık olarak 22000 genin 350’sinde (% 1.6) kanser gelişiminde rol oynayan tekrarlayan öncü somatik mutasyonların olduğunu göstermiştir. Kanser geliştikten sonra tipine bağlı olarak her 10-100 mitozda bir yeni mutasyonlar ortaya çıkabilmektedir. Bunların bir kısmı kemoterapiye dirençli nükslerin nedenidir.

Hanahan ve Weinberg 2000 yılında kanser hücresinin temel fonksiyonel özelliklerini 6 maddede özetlediler;

1. Kanser hücresi kendi çoğalma sinyallerini kendisi oluşturur (otokrin stimülasyon),
2. Büyümeyi baskılayan sinyallere karşı duyarsızdır,
3. Sınırsız çoğalma potansiyeli vardır,
4. Apoptozisten kaçar,
5. Doku invazyonu ve metastaz yapar,
6. Kendisine yeni damar oluşturur.

Son yıllarda bunlara bir 7. madde olarak enflamatuar mikroçevre eklenmiştir; kanser kronik enflamasyonun eşlik ettiği bir mikroçevrede gelişir.

Kanser esas olarak (% 85-90) çevresel kanserojenler sonucu ortaya çıkar. Kalıtımın rolü % 10-15’i geçmemektedir. Çevresel kanserojenler kimyasal, fiziksel, hormonal ya da bazı enfeksiyon ajanları olabilir. Bunların listesi her yıl güncellenmekte olup merkezi Lyon’da bulunan IARC tarafından bildirilmektedir. Günümüzde insanlarda kansere yol açtığı bilinen kanserojenler (Grup 1) 107 adettir; bunların içinde benzopiren gibi katran türevleri, iyonizan radyasyon gibi fizik faktörler, hepatit B ve C virusları ve H. pylori gibi enfeksiyon ajanları başta sayılabilir.

Kanser oluşumunun klasik olarak 3 evresi tanımlanmıştır; başlangıç (inisiasyon), gelişme (promosyon) ve ilerleme (progresyon). Bu evreler arasında kesin bir sınır yoktur, üçü de birbirlerinin devamıdır. İnisiasyon irreverzibldir, promosyon ise reverzibldir. Çevresel bir kanserojene bir kez maruziyet kansere yol açmaz; sürekli ve düzenli temas önemlidir. Başlangıç evresinde bazal membran üzerinde bir epitel hücresinde ortaya çıkan ilk transformasyon ona hızlı ve diğer hücrelerin aleyhine çoğalma yeteneği kazandırır, giderek bir in-situ lezyon oluşur. Bu dönemde sitogenetik olarak öploidi bozulmamıştır, ama progresyon evresinde anöploidi ortaya çıkar; hücreler bazal membranı eriterek invazyon ve daha sonra metastaz yapmaya başlarlar.

Kimyasal olarak birbirlerinden çok farklı molekül yapılarında olan kanserojenlerin esas mutator etkisi hücrede makromoleküllere (DNA, RNA ve proteinlere) kovalan bağlanmaları ile ortaya çıkar.

Kendisi bizzat kanserojen olmadığı halde inisiyatörlerin etkisini arttıran maddelere promotör (ko-karsinojen) adı verilir. İnsan kanserlerinde sigara hem inisiyatör hem de promotör maddeleri içerdiği için tam bir karsinojendir. Bunun yanısıra bilinen diğer promotörler şunlardır;

• Yüksek kalorili diyet tüm kanserler için,
• Aşırı yağlı diyet prostat, kolon, uterus ve meme kanseri için,
• Asbestozis akciğer ve plevra tümorlerinde,
• Östrojenler karaciğer, uterus ve meme kanserinde,
• Alkol ağız boşluğu, farenks, özofagus ve karaciğer kanserleri için birer promotördür.

Yanmış bir sigarada yaklaşık olarak 4000 kadar toksik madde saptanmış olup bunların 50 kadarı kanserojendir; benzopiren, katran, vinil klorür, kadmiyum, naftilamin ve hatta radyoaktif Polonium210  bunlardan bazılarıdır. Akciğer kanseri riski içilen sigara miktarı ile doğru orantılıdır. Yemek borusu kanseri oluşumunda sigara ve alkol birbirlerinin etkilerini potansiyalize ederler.

Bugün kanserlerin yaklaşık olarak % 30’u tütün ve tütün ürünlerine, % 30’u obeziteye, % 15-20 kadarı da kronik enfeksiyonlara (hepatit, gastrit, ülseratif kolit, pankreatit v.b) bağlıdır.

Kanser üzerine özellikle son yıllarda yapılan temel bilim çalışmaları normal hücre fizyolojisi konusunda yeni ve çok değerli bilgiler edinmemizi sağlamış ve araştırıcılarının birçoğuna Nobel ödülü kazandırmıştır. Bu konuda öncü bilim adamlarından birisi 1966 Nobel Tıp odülünün sahibi Dr. Peyton Rous’tur. Dr. Rous, kuşlarda tümöre yol açan virüsleri keşfetmiştir. Bugün kendi adıyla bilinen Rous sarkoma virüsünü bulmuştur. Bu keşif üzerinden araştırmalarını yürüten J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus çok önemli bir başka buluşa imzalarını attılar ve bu buluş onlara 1989 Nobel’ini getirdi; Rous sarkoma virüsü gibi retrovirüslerin genomunda onkojenik sekansları (onkogenleri) tanımladılar ve daha da önemlisi bu genlerin homologlarının (proto-onkogenler) enfekte olmamış insan dahil tüm vertebralılarda bulunduğunu gösterdiler. Bu buluş kansere yol açan gen (onkogen) tanımından çok daha öte bir çok buluşu beraberinde getirecekti; bu genlerin (proto-onkogenlerin) genomumuzda bulunma nedeni neydi? Cevap onkogenlerin kodladığı proteinlerde saklıydı ve kısa süre sonra bunların yanıtı bulundu. Aslında 3 yıl önce 1986 Nobel’ini alan Stanley Cohen ve Rita-Levi Montalcini büyüme faktörlerini (Growth factors) tanımlamışlardı! Büyüme faktörleri, büyüme faktörleri reseptörleri ve sinyal iletiminde rol oynayan proteinler (örneğin tirozin kinazlar) hemen tamamı değişik onkogenler tarafından kodlanıyordu ve canlılık açısından bunlar hayati öneme haizdi!

Yanıtlanması gereken bir diğer soru proto-onkogenlerin onkojenik aktivite kazanmasına yol açan potansiyel mekanizmaları bulmaktı ve bunlar çorap söküğü gibi arka arkaya bulunmaya başlandı. Bu mekanizmalardan DNA değişiklikleri 4 grupta toplanabilir;

1. Kromozomlarda yeniden düzenlenmeler (rearranjmanlar),
2. Insersiyon veya delesyon,
3. Nokta mutasyonları,
4. Gen amplifikasyonları.

İlk grubun en tipik örnekleri KML’de görülen Philadelphia kromozomu (9q-22q translokasyonu) ve NHL’da görülen 8-14 translokasyonudur. 9-22 translokasyonunda 22. kromozomda bcr-abl kimerik geni oluşmakta ve bunun kodladığı p210 proteini sitoplazmik bir tirozin kinaz aktivitesi göstermektedir. 8-14 translokasyonunda ise 14. kromozomda c-myc geni aktive olmaktadır. Bu tür yeniden düzenlenmeler farklı kromozomlar arasında (inter-kromozomal) olduğu gibi aynı kromozomun içinde de (intra-kromozomal) olabilir.

Nokta mutasyonlarının en güzel örneklerinden birisi ras mutasyonlarıdır; örneğin akciğer kanserinde c-K-ras 12. kodonunda normalde olması gereken Glisin aminoasidi yerine tek bir baz değişikliği ile Lizin, mesane kanserinde ise Valin gelmektedir.

Amplifikasyonlar yani gen kopya sayısının artmasının en güzel örneği ise meme kanserinde % 20 vakada görülebilen c-erb-B2 (Her2/Neu) amplifikasyonudur. Meme duktus epiteli membranında bir reseptör olan erb-B2 proteini ekspresyonu arttığı zaman hücre çekirdeğine mitotik sinyaller göndermektedir.

Kanserleşmede rol oynayan bu tür moleküler hedeflerin saptanması klinikte yeni bir çığır açmıştır; bu hedefleri baskılayan ilaçlar (monoklonal antikorlar gibi büyük moleküller ya da tirozin kinaz inhibitörü küçük moleküller) geliştirilmiş olup tedavide başarıyla uygulanmaktadır. Örnek olarak meme kanserinde Her2/Neu inhibitörü bir monoklonal antikor olan trastuzumab ve KML tedavisinde tirozin kinaz inhibitörü imatinib mesilat bu konuda devrim niteliğinde öncü ilaçlardır.

Karsinogeneziste rol oynayan bir diğer gen grubu tümör süpressör genlerdir. Dr. Weinberg ve ark.’nın öncülüğünde tanımlanan bu genlerin eksikliğinde ya da fonksiyon bozukluklarında kanserleşme görülebilmektedir. En tipik örneği retinoblastoma oluşumunda rol oynayan Rb1 genidir; 13q14’te bulunan bu genin çocukta anne ya da babadan gelen bir kopyası eksikse çocuk bu gen için heterozigot olarak doğmaktadır; ama henüz tümörü yoktur. Ancak daha sonra sağlam olan tek kopyayı da kaybederse ya da bir nedenle fonksiyonu bozulursa (heterozigotluk kaybolursa) retinoblastoma ortaya çıkabilmektedir.

Bir çok tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır; bunlardan bazıları kolon ve meme kanserinde rol oynayabilen ve aslında DNA hasarı kontrol geni olarak bilinen, genomun gardiyanı olarak da tanımlanan p53, yine kolon kanserinde tanımlanan APC ve DCC genleri, meme kanserinde BRCA1 geni ve böbrek kanserinde VHL genidir.

Kanserleşmede rol oynayan genom değişiklikleri mutasyonlarla sınırlı olmayıp epigenetik değişiklikler de rol oynamaktadır. Bu alanda üzerinde en çok çalışılan konu DNA’daki hiper veya hipometilasyonlardır. Hipermetilasyonların esas olarak tümör süpressör genleri baskıladığı ve hipometilasyonların ise onkogenleri aktive edebileceği gösterilmiştir. Sporadik kanserlerde tümör süpressör gen inaktivasyonlarının çoğu epigenetiktir.

Sonuç olarak yazının başında belirtilen  kanser hücresinin kazandığı fonksiyonel özelliklerin moleküler mekanizmalarına aşağıdaki örnekler verilebilir;

1. “Aktive H-ras onkogeni” otokrin büyüme sinyali oluşturabilir,
2. “Rb1 tümör süpressör geni kaybı” büyümeyi durduran sinyallere duyarsızlık oluşturabilir,
3. “IGF gibi yaşam faktörleri” hücrenin apoptozdan kaçmasını sağlayabilir,
4. “Telomeraz aktivasyonu” hücreye sınırsız çoğalma potansiyeli kazandırır,
5. “Tümör dokusu ya da mikroçevre tarafından salgılanan VEGF” yeni damar oluşumuna yol açar,
6. “E-cadherin inaktivasyonu” doku invazyonu ve metastaza olanak sağlar.

Günümüzde karsinogeneziste üzerinde en çok çalışılan konulardan bir diğeri kök hücre hipotezidir. Kanserleşmede ilk transforme olan hücrelerin, çıktığı dokudaki kök hücreler olabileceği ve tedavide tam başarı için bunların moleküler belirteçlerle tanınması ve hedeflenmesi gerektiği en güncel konulardan birisidir.

Kaynaklar:

1. Rous P. A transmissible avian neoplasm (sarcoma of the common fowl.). The Journal of Experimental Medicine, plates LXVI-LX, June 13, 1910.
2. Spector, D., Varmus H.E., and Bishop J.M. Nucleotide sequences related to the transforming gene of avian sarcoma virus are present in DNA of uninfected vertebrates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75 (9):4102-4106, 1978.
3. Hanahan D., and Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell, 100:57-70, 2000.
4. Hanahan D., and Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5):646-74, 2011.