HEDEFE YÖNELİK İLAÇLAR NE DEMEKTİR?
Kanser tedavisinde kemoterapiden sonra en önemli gelişme olan hedefe yönelik tedavilerin kolon, meme, akciğer kanseri, nöroendokrin tümörler, bazı sarkomlar, lenfoma, böbrek ve karaciğer kanserlerinden sonra tiroid kanserlerinde de etkinliği gösterildi.
Bilindiği gibi, organ kanserlerinde kanserleşmeye yol açan gen mutasyonları ve bunlarla ilişkili hücre çoğalmasını uyaran temel moleküler mekanizmalar son yıllarda birer birer aydınlatılmaya başlandı. Hedef moleküllerin ve hücre zarından çekirdeğe iletilen çoğalma sinyali yollarının belirlenmesi bu hedeflere yönelik ilaçların geliştirilmesini mümkün kıldı.
Hedefe yönelik ilaçların bir kısmı, hücre zarındaki reseptörlere bağlanarak onların etkisini bloke eden monoklonal antikor yapısında büyük moleküllerdir. Diğer önemli bir kısmı ise, hücre içinde, reseptörde ya da sitoplazmada tirozin kinaz enzimini baskılayan ve böylece hücre büyüme, çoğalma, yeni damar oluşturma sinyallerini durdurabilen küçük molekül yapısında ilaçlardır.
TİROİD KANSERLERİNİN TİPLERİ VE TEDAVİSİ
Tiroid kanserlerinin başlıca 3 tipi vardır;
- Diferansiye kanserler (Papiller, Folliküler, Hurthle hücreli)
- Meduller kanser
- Anaplastik kanser
Diferansiye kanserler en çok görülen tiroid kanserleridir; bunların içinde de % 87 oranıyla en çok papiller kanser görülür. Folliküler kanserlerin görülme oranı yaklaşık % 6 olup meduller kanserler ise % 2-5 oranında görülür. Anaplastik kanserler tiroid kanserlerinin % 1’i kadardır.
Tiroid kanserlerinin esas küratif tedavisi cerrahidir. Bu nedenle erken evrede tanı çok önemlidir. Diferansiye tiroid kanserlerinde cerrahiden sonra geride kalan kanserli tiroid dokusunu ortadan kaldırmak, böylece nüks ve metastazları önlemek için radyoaktif iyot (I131) ile ablasyon (RIA) tedavisi yapılır. RIA tedavisi nüks ve metastazlarda tekrarlanabilir, ancak bir süre ya da toplam 600 mCi doz sonrası bazı vakalarda (% 20-25) direnç gelişir (I131 refrakter vakalar).
Gerek RIA tedavisine direnç gelişen diferansiye tiroid kanserlerinde, gerekse lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meduller kanserde son yıllara kadar etkin tedavi ilaçları yoktu. Son 5 yıl içerisinde bu konuda önemli gelişmeler kaydedildi.
BAŞARISI KANITLANAN YENİ İLAÇLAR
2013 yılında, I131 refrakter lokal ileri ya da metastatik diferansiye tiroid kanserlerinde yapılan faz III, çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör randomize DECISION çalışmasında, hedefe yönelik Sorafenib ilacının hastaların nükssüz sağkalım (tekrarlamasız hayatta kalma) süresini anlamlı olarak uzattığı (plaseboya kıyasla 5 ay) gösterildi. Objektif kısmi tümör küçülmesi oranı % 12, tümörü kontrol oranı ise % 54’dü. Daha önce hiçbir etkin tedavisi olmayan, kemoterapi ile sadece % 5 cevap alınabilen bu grup hastalarda bu sonuçlar oldukça önemli birer gelişmedir.
Diğer yandan, iyotla bir ilişkisi olmayan ve parafolliküler C hücrelerinden gelişen meduller kanserde ret onkogeninin kanser oluşumunda önemli bir rol oynadığı uzun yıllardır biliniyordu. Meduller tiroid kanserlerinin % 20-25’i kalıtımsal geçış gösterir ve bunların tümünde ret onkogeni aktiftir. Kalıtımsal olmayan meduller kanserlerin hemen hemen yarısında yine bu onkogen aktiftir. ret proto-onkogeni hücre membranında bir reseptör proteinini kodlar ve meduller kanserde bu gende ve proteinde aktive edici bir çok mutasyon bildirilmiştir.
Ocak 2012’de, daha önceki yıllarda ret sinyal yollarını baskıladığı gösterilmiş olan ve faz II çalışmalarda etkin bulunan çoklu kinaz inhibitörü Vandetanib ilacının faz III çalışması yayınlandı. ZETA çalışması olarak bilinen ve yine çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör bu randomize çalışmada, bu ilacın hastaların nükssüz hayatta kalma süresini plaseboya göre yaklaşık 11 ay uzattığı saptandı. Objektif cevap oranı % 45’lerdeydi ve bu çarpıcı sonuçlar FDA’in ilacı onaylamasını sağladı.
Ekim 2012’de bir başka hedefe yönelik ilaç olan Cabozantinib’in yine lokal ileri veya metastatik meduller kanseri vakalarında benzer bir faz III çalışması (EXAM çalışması) yayınlandı. Vandetanib gibi ret dahil başka tirozin kinazları da baskılayan bu ilacın da hastaların nükssüz hayatta kalma süresini anlamlı olarak uzattığı (plaseboya göre 7 ay) gösterildi, % 28 objektif yanıt elde edildi ve sonuçta FDA tarafından onaylanarak ABD’de piyasaya çıktı.
Vandetanib ve Cabozantinib, ağızdan alınan tablet şeklinde ilaçlardır ve kendilerine göre yan etkileri vardır (el-ayak deri hassasiyeti, ishal, EKG değişikliği, hipertansiyon gibi), ancak bunlar KT’den farklı ve yönetimi kolay yan etkilerdir.
Sonuç olarak günümüzde lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meduller tiroid kanserinde tümör küçülmesi sağladığı gibi hastaların tekrarlama olmadan yaşam sürelerini de anlamlı olarak uzatan iki hedefe yönelik ilaç ABD’de FDA tarafından onaylanmış ve piyasaya çıkmış bulunmaktadır. Bunların dışında da yine bir çok hedefe yönelik yeni ilaçlarla faz I, faz II çalışmalar diğer solid tümörlerin yanısıra tiroid kanserlerinde de devam etmektedir.